Geschiedenis van de insulinetherapie en fysiologie van insuline

Datum
Delen

In 2021 is het honderd jaar geleden dat insuline ontdekt werd. Het is nog maar een eeuw geleden dat de geschiedenis van insulinetherapie begon en deze belangrijke gebeurtenis heeft de prognose van diabetes ingrijpend veranderd. De ontwikkeling van insulinetherapie heeft ervoor gezorgd dat mensen met diabetes een vrijwel normaal leven kunnen leiden. Om de zware mentale belasting van mensen met diabetes (vooral type 1) te verlichten en hen in staat te stellen minder tijd te besteden aan het beheer van hun chronische ziekte en meer tijd te besteden aan wat voor hen van belang is, maken de nieuwste innovaties zelfs een geautomatiseerde en gepersonaliseerde insulinetoediening mogelijk.

Loop met ons mee langs de belangrijkste ontdekkingen en innovaties in de geschiedenis van de insulinetherapie. 

Maar we beginnen bij het begin en hebben het eerst over… 

Fysiologie van insuline

Bij mensen die geen diabetes hebben 

Wordt insuline afgescheiden door de bètacellen van de alvleesklier. 

Alle hormoonproducerende cellen (of endocriene cellen) zijn gegroepeerd in de eilandjes van Langerhans die 2% van de massa van de alvleesklier vormen. De β (bèta) cellen van het eilandje maken zo insuline aan die eerst wordt geproduceerd in de vorm van pro-insuline. Afhankelijk van de behoefte wordt pro-insuline in tweeën gedeeld: 

  • C-peptide, 
  • insuline: wordt vrijgegeven in het bloed, ageert voornamelijk op de lever, de spieren en het vetweefsel. 

Naast de β cellen bevat het eilandje de volgende cellen: 

  • ⍺ (alpha) → glucagon, 
  • δ (oméga) → somatostatine, 
  • PP → pancreatische polypeptide. 

Bij mensen zonder diabetes gaat de inname van voedsel (en met name van koolhydraten) tijdens de maaltijd gepaard met een verhoging van de glucoseconcentratie in het bloed (glycemie), waardoor de secretie van insuline in de β-cellen van de eilandjes van Langerhans zeer snel op gang komt. 

Eenmaal afgescheiden, zorgt insuline voor de opname van glucose uit het bloed in de cellen, om energie te produceren, wat dan weer leidt tot een verlaging van de bloedsuikerspiegel.

In de lever bevordert de insuline de opslag van de glucose in de vorm van glycogeen, maar ook de productie van eiwitten in de spieren en de opslag van vetten in het vetweefsel. 

WIST JE DAT?  

> Insuline het enige hormoon in het organisme is met een hypoglycemische werking (dat het glucosegehalte in het bloed verlaagt)1.

> Insuline is gemiddeld de op 6 na duurste vloeistof ter wereld is, komt nog voor kwik of menselijk bloed, en kost meer dan 2.000 euro per liter2.

Andere hormonen, de hyperglycemische, zijn betrokken bij het handhaven van de bloedsuikerspiegel, waaronder glucagon, dat wordt afgescheiden door de ⍺ cellen van de eilandjes wanneer de bloedsuikerspiegel daalt. 

Door de werking van deze hormonen te moduleren naar gelang van het glycemisch peil, kan de bloedsuikerspiegel binnen het bereik van normaal geachte waarden worden gehouden.

Insuline wordt in grote hoeveelheden aangemaakt tijdens de maaltijd, maar is ook nodig voor het basismetabolisme van het lichaam (de basiswerking buiten de maaltijden om). 

Insuline wordt in grote hoeveelheden aangemaakt tijdens de maaltijd, maar is ook nodig voor het basismetabolisme van het lichaam (de basiswerking buiten de maaltijden om). 

Bij mensen met diabetes 

Voor mensen met diabetes is de regulering van de afscheiding van insuline verstoord. Bij diabetes type 1 wordt er helemaal geen insuline afgescheiden. Bij diabetes type 2 is de eerste fase van de insuline-afscheiding zodanig veranderd, dat de afgescheiden insuline niet voldoende is om de glycemie terug te brengen naar de gewenste waarden en deze zal hoog blijven, vooral na een maaltijd. 

Bij geen of onvoldoende insuline kan het organisme niet meer zijn normale ‘brandstof’ (glucose) gebruiken, die daardoor niet meer in de cellen kan doordringen. 

Het organisme moet dus zijn reserve ‘brandstof’ gebruiken: vetten en eiwitten. Daarvoor mobiliseert het vetweefsel zijn reserves (triglyceriden, vetzuren en glycerol), en breken de spieren hun eiwitten (aminozuren) af. De lever breekt zijn glycogeenreserves snel af tot glucose en neemt aminozuren en glycerol op en zet deze om in glucose. Hij neemt ook vetzuren op en zet die om in ketonen, die worden vrijgegeven in het bloed. De spieren nemen geen glucose meer op en er ontstaat een stijging van de bloedsuikerspiegel (hyperglycemie). Als het tekort aan insuline aanzienlijk en langdurig is, ziet men niet alleen een stijging van de bloedsuiker, maar ook de aanwezigheid van ketonen in het bloed en van glucose en ketonen in de urine. 

Geschiedenis van de insulinetherapie: Een traject met grote ontdekkingen

De beginfase van synthetische insuline: een dierlijke oorsprong

De eerste insuline werd uit de alvleesklier van varkens en koeien gehaald en gezuiverd. Men sprak toen van ‘normale’ insuline die in 3 of 4 injecties per dag werd toegediend, met behulp van een glazen, te steriliseren injectiespuit en behoorlijk dikke naalden. Het product moest in de koelkast bewaard worden.

In de jaren 1930-50 werden verschillende procedures ontwikkeld waarmee vormen van insuline met verlengde werking kon worden verkregen, te gebruiken in een flesje en met injectiespuiten. Deze insuline was echter niet perfect gezuiverd. Onzuiverheden veroorzaakten allergieën of lokale reacties op de plek van de injectie; men constateerde ook vaker lipodistrofieën en de productie van antilichamen tegen insuline, waardoor de insuline minder effectief was. 

In de jaren zeventig leidde de verwijdering van deze onzuiverheden tot chromatografisch “gezuiverde” dierlijke insuline, die monocomponent genoemd werd. Er werd toen gesproken over ‘zeer gezuiverde insuline’.

Reproductie van menselijke insuline dankzij een chemisch proces 

De chemische structuur van menselijke insuline werd in 1955 beschreven door de biochemicus F. Sanger. 

In de jaren 1980 wordt dierlijke insuline vervangen door een vorm van menselijke insuline. Het wordt verkregen door varkensinsuline via een chemisch proces (hemisynthese) om te zetten en later door middel van genetische manipulatie (biosynthese) van bacteriën of gist. Het belang? Deze belangrijke innovatie, die identiek is aan menselijke insuline, maakt het mogelijk niet langer afhankelijk te zijn van een dierlijke bron, het risico op de vorming van antilichamen te verminderen en bovenal te beschikken over onbeperkte hoeveelheden insuline. 

De insuline-analogen

De verandering van de samenstelling van de synthetische insuline in de jaren 1990 wijzigt de werkingssnelheid en -duur. We hebben het over gemodificeerde insuline of ‘insuline-analoog’, die door biosynthese wordt geproduceerd. Er wordt onderscheid gemaakt tussen ‘snelle analogen’: snelle, maar kortdurende werking vergeleken met menselijke insuline; en de ‘analogen met langere werking’: middellangwerkende of langwerkende insuline.

In 1993 worden de resultaten van de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) gepubliceerd: het verminderen van chronische hyperglycemie, gemeten aan het HbA1c-niveau, helpt complicaties op lange termijn van type 1 diabetes te voorkomen (netvlies, nieren, zenuwen). Deze resultaten pleiten dus voor de noodzaak van een goede glycemische beheersing. 

Dit is het begin van “geïntensiveerde multi-injectie” insulinebehandeling. Het concept van therapeutische voorlichting, dat erop gericht is mensen met diabetes de instrumenten aan te reiken om hun chronische ziekte te beheersen, wordt steeds belangrijker bij het beheer (glucosemeting, enz.).

Momenteel worden alle insuline geproduceerd door middel van genetische manipulatie, een recombinant geneesmiddel. Het heeft precies dezelfde samenstelling als menselijke insuline of, in het geval van ‘insuline-analogen’, een gewijzigde samenstelling om de werkingsduur te verkorten of te verlengen. Naar gelang de werkingsduur en de snelheid waarmee de werking begint, onderscheiden we drie vormen van insuline: langwerkend (meer dan 24 uur), middellangwerkend (12 uur), snel (2 tot 4 uur).

Geschiedenis van de insulinetherapie: Innovatieve oplossingen 

Apparaten voor de beheersing van diabetes: Insulinepompen, insulinepennen en bloedglucosemeters

In de jaren ’80 werd de insulinepomp geïntroduceerd. De pomp geeft permanent insuline af aan het lichaam, en bootst zo de functies na van de alvleesklier van iemand die geen diabetes type 1 heeft. 

In diezelfde periode zorgen de eerste pennen met insuline-ampullen ervoor dat er minder injectiespuiten en flesjes gebruikt hoeven te worden. Ze worden opgevolgd door vooraf gevulde wegwerpspuiten ook wel ‘insulinepen’ genoemd, een nog eenvoudiger manier om zelf insuline in te spuiten. Omwenteling in de geschiedenis van de insulinetherapie: dit is het einde van de glazen injectiespuiten en hergebruikte naalden die in kokend water gesteriliseerd moesten worden. 

Bovendien worden de eerste capillaire bloedglucosemeters steeds kleiner en verfijnder, en hebben zij voor hun werking slechts kleine druppels bloed nodig. De betrouwbaarheid wordt steeds groter. 

Doorlopend glucose meten 

Het zelf beheersen van bloedglucose is ook een grote stap voorwaarts in de geschiedenis van de insulinetherapie met de verschijning van de eerste apparaten voor doorlopende glucosemeting (CGM), waarmee de interstitiële glucosespiegels vrijwel onmiddellijk en gedurende meerdere dagen kunnen worden gecontroleerd, en wel zo dicht mogelijk bij de capillaire bloedglucosewaarden. 

Middelen en technieken: hoe staat het daar nu mee? 

Mensen met diabetes (voornamelijk diabetes type 1) dienen zelf onderhuids insuline toe. Ze gebruiken, afhankelijk van de werking: een langwerkende, langzaam- of middellangwerkende insuline om de basale insulinebehoeften te dekken en een kort- en snelwerkende insuline voor de maaltijden. De combinatie van langzame en snelle insuline is ontworpen om de fysiologie van insuline in het lichaam  zo goed mogelijk na te bootsen en is bedoeld om de suikerspiegel dicht bij normaal te houden.

Snelle insuline-‘analogen’ verkorten de tijd tussen de injectie en de maaltijd wat vooral praktisch is als je buitenshuis eet (restaurants, kantines, fastfoodrestaurants). Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van ‘functionele insulinetherapie’ of ‘koolhydratentelling’, gebaseerd op een schatting van de dosis insuline bij de maaltijd, naar gelang van de ingenomen hoeveelheid koolhydraten. Een kortere werkingsduur vermindert het risico van hypoglycemie lang na de maaltijd, of in het geval van cumulatieve doses, tussen twee maaltijden in.

Het gebruik van subcutane insulinepompen, die uitsluitend snelle insuline gebruiken, profiteert volop van de nieuwere, snellere, kortere insuline, vooral met het oog op geautomatiseerde systemen voor insulinetoediening (ook ‘gesloten lus’ of ‘semi-gesloten lus’ genoemd) die een beslissingsondersteunend algoritme, een sensor voor doorlopende glucosemeting (CGM) en een insulinepomp met elkaar verbinden. De insulinetoediening wordt vervolgens geautomatiseerd en bijgesteld aan de hand van de bloedglucosewaarden die door de continu glucosemeter worden doorgegeven.

In bepaalde specifieke gevallen wordt in gespecialiseerde centra ook de toediening van insuline door transplantatie van eilandjes van Langerhans overwogen.3, 4, 5, 6

BIBLIOGRAFIE

  1. J. Girard. Les actions physiologiques de l’insuline. MÉDECINE DES MALADIES MÉTABOLIQUES. Vol 2 – N° S2. P. 124-129 – 12/2008
  2. https://beyondtype1.org/the-10-most-expensive-liquids-in-the-world/#:~:text=Insulin%20%249%2C400*%20per%20gallon,produce%20in%20its%20biosynthetic%20form.
  3. G. Slama. Histoire de l’insulinothérapie. MÉDECINE DES MALADIES MÉTABOLIQUES. Vol 6 – N° 4. P. 352-357 – 09/2012
  4. Nathan DM. Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;328:1676-85.
  5. B.Vialettes, D.Raccah. Les analogues de l’insuline. JOHN LIBBEY EUROTEXT. 2006
  6. S. Halimi, N. Wion, A.-L. Coulon, P.-Y. Benhamou. Les insulines, ultra-rapides, et techniques pour accélérer l’action des insulines rapides. MÉDECINE DES MALADIES MÉTABOLIQUES. Volume 8, Issue 2, Pages 125-132. 07/2014.

Meer over dit onderwerp

Onze aanbevelingen